La description

Le lénalidomide (CC-5013) est un dérivé du thalidomide et un immunomodulateur actif par voie orale.Le lénalidomide (CC-5013) est un ligand de l'ubiquitine E3 ligase cereblon (CRBN), et il provoque l'ubiquitination sélective et la dégradation de deux facteurs de transcription lymphoïdes, IKZF1 et IKZF3, par l'ubiquitine ligase CRBN-CRL4.Le lénalidomide (CC-5013) inhibe spécifiquement la croissance des lymphomes à cellules B matures, y compris le myélome multiple, et induit la libération d'IL-2 par les cellules T.

Contexte

Le lénalidomide (également connu sous le nom de CC-5013), un dérivé oral de la thalidomide, est un agent antinéoplasique présentant une activité antitumorale par divers mécanismes, notamment l'activation du système immunitaire, l'inhibition de l'angiogenèse et des effets antinéoplasiques directs.Il a été largement étudié pour le traitement du myélome multiple et du syndrome myélodysplasique ainsi que des troubles lymphoprolifératifs, notamment la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome non hodgkinien.Selon des études récentes, lnalidomide favorise et restaure la fonction du système immunitaire chez les patients atteints de LLC en induisant une surexpression de molécules costimulatrices dans les lymphocytes leucémiques pour restaurer l'immunité humorale et la production d'immunoglobulines ainsi qu'en améliorant la capacité des cellules T et des cellules leucémiques à former des synapses avec T lymphocytes.

Référence

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia et Segundo Gonzalez.Lénalidomide et leucémie lymphoïde chronique.BioMed Research International 2013.

In vitro

Le lénalidomide est puissant pour stimuler la prolifération des lymphocytes T et l'IFN-γ et production d'IL-2.Il a été démontré que le lénalidomide inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 et augmentent la production de cytokine anti-inflammatoire IL-10 à partir de PBMC humains.Le lénalidomide régule à la baisse la production d'IL-6 directement et également en inhibant l'interaction des cellules de myélome multiple (MM) et des cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC), ce qui augmente l'apoptose des cellules de myélome [2].Une interaction dose-dépendante avec le complexe CRBN-DDB1 est observée avec la thalidomide, la lénalidomide et la pomalidomide, avec des valeurs IC50 d'environ 30μM, ~3μM et ~3μM, respectivement, Ces cellules à expression CRBN réduite (U266-CRBN60 et U266-CRBN75) sont moins sensibles que les cellules parentales aux effets antiprolifératifs Lenalidomide sur une plage dose-réponse de 0,01 à 10μM[3].Le lénalidomide, un analogue de la thalidomide, fonctionne comme une colle moléculaire entre le cereblon humain E3 ubiquitine ligase et CKIα Il a été démontré qu'il induisait l'ubiquitination et la dégradation de cette kinase, tuant ainsi vraisemblablement les cellules leucémiques par activation de p53.

La toxicité des doses de lénalidomide jusqu'à 15, 22,5 et 45 mg/kg par voies d'administration IV, IP et PO.Limitées par la solubilité dans notre véhicule de dosage PBS, ces doses maximales de lénalidomide réalisables sont bien tolérées à l'exception d'un décès de souris (sur quatre au total) à la dose IV de 15 mg/kg.Notamment, aucune autre toxicité n'a été observée dans l'étude à des doses IV de 15 mg/kg (n = 3) ou 10 mg/kg (n = 45) ou à tout autre niveau de dose par voies IV, IP et PO.

Espace de rangement

Structure chimique

Données biologiques connexes

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