Description

Le lénalidomide (CC-5013) est un dérivé de la thalidomide et un immunomodulateur oral actif. Le lénalidomide (CC-5013) est un ligand de l'ubiquitine E3 ligase cereblon (CRBN), et il provoque l'ubiquitination sélective et la dégradation de deux facteurs de transcription lymphoïde, IKZF1 et IKZF3, par l'ubiquitine ligase CRBN-CRL4. Le lénalidomide (CC-5013) inhibe spécifiquement la croissance des lymphomes matures à cellules B, y compris le myélome multiple, et induit la libération d'IL-2 par les cellules T.

Arrière-plan

Le lénalidomide (également connu sous le nom de CC-5013), un dérivé oral de la thalidomide, est un agent antinéoplasique présentant une activité antitumorale par divers mécanismes, notamment l'activation du système immunitaire, l'inhibition de l'angiogenèse et des effets antinéoplasiques directs. Il a été largement étudié pour le traitement du myélome multiple et du syndrome myélodysplasique ainsi que des troubles lymphoprolifératifs, notamment la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome non hodgkinien. Selon des études récentes, le Lnalidomide favorise et restaure la fonction du système immunitaire chez les patients atteints de LLC en induisant une surexpression de molécules co-stimulatrices dans les lymphocytes leucémiques pour restaurer l'immunité humorale et la production d'immunoglobulines ainsi qu'en améliorant la capacité des cellules T et des cellules leucémiques à former des synapses avec T. lymphocytes.

Référence

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia et Segundo Gonzalez. Lénalidomide et leucémie lymphoïde chronique. BioMed Recherche Internationale 2013.

In vitro

Le lénalidomide est puissant pour stimuler la prolifération des lymphocytes T et l'IFN-γ et production d'IL-2. Il a été démontré que le lénalidomide inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 et augmentent la production de cytokine anti-inflammatoire IL-10 à partir des PBMC humaines. Le lénalidomide régule négativement la production d'IL-6 directement et également en inhibant l'interaction des cellules de myélome multiple (MM) et des cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC), ce qui augmente l'apoptose des cellules de myélome [2]. Une interaction dose-dépendante avec le complexe CRBN-DDB1 est observée avec la thalidomide, le lénalidomide et le pomalidomide, avec des valeurs IC50 d'environ 30.μM, ~3μM et ~3μM, respectivement, ces cellules à expression réduite du CRBN (U266-CRBN60 et U266-CRBN75) sont moins sensibles que les cellules parentales aux effets antiprolifératifs du lénalidomide sur une plage dose-réponse de 0,01 à 10.μM[3]. Le lénalidomide, un analogue de la thalidomide, fonctionne comme une colle moléculaire entre l'ubiquitine ligase cérébrale E3 humaine et le CKI.α Il est démontré qu'elle induit l'ubiquitination et la dégradation de cette kinase, tuant ainsi vraisemblablement les cellules leucémiques par activation de p53.

La toxicité des doses de lénalidomide jusqu'à 15, 22,5 et 45 mg/kg par voie d'administration IV, IP et PO. Limitées par la solubilité dans notre véhicule de dosage PBS, ces doses maximales réalisables de lénalidomide sont bien tolérées à l'exception de la mort d'une souris (sur quatre au total dosée) à la dose IV de 15 mg/kg. Notamment, aucune autre toxicité n’a été observée dans l’étude aux doses IV de 15 mg/kg (n=3) ou 10 mg/kg (n=45) ou à tout autre niveau de dose par voie IV, IP et PO.

Stockage

Structure chimique

Données biologiques associées

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