La droguethalidomidea été rappelé dans les années 1960 parce qu'il provoquait des anomalies dévastatrices chez les nouveau-nés, mais en même temps il était largement utilisé pour traiter la sclérose en plaques et d'autres cancers du sang et peut, avec ses parents chimiques, favoriser la destruction cellulaire de deux protéines spécifiques qui sont membres de une famille de protéines conventionnelles « sans médicament » (facteurs de transcription) qui ont un motif moléculaire spécifique, le motif doigt de zinc C2H2.

Dans une étude récente publiée dans la revue internationale Science, des scientifiques du MIT Boulder Institute et d'autres institutions ont découvert que la thalidomide et les médicaments apparentés pourraient constituer un point de départ pour les chercheurs souhaitant développer un nouveau type de composé anticancéreux qui devrait cibler environ 800 personnes. facteurs de transcription qui partagent le même motif. Les facteurs de transcription se lient à l’ADN et coordonnent l’expression de plusieurs gènes, souvent spécifiques à des types de cellules ou à des tissus particuliers ; ces protéines sont associées à de nombreux cancers lorsqu'elles tournent mal, mais les chercheurs ont découvert qu'il peut être difficile de les cibler pour le développement de médicaments, car les facteurs de transcription manquent souvent les sites où les molécules médicamenteuses entrent en contact direct avec elles.

La thalidomide et ses parents chimiques, le pomalidomide et le lénalidomide, peuvent attaquer indirectement leurs cibles en faisant appel à une protéine appelée cereblon – deux facteurs de transcription qui possèdent C2H2 ZF : IKZF1 et IKZF3. Cereblon est une molécule spécifique appelée E3 ubiquitine ligase et peut marquer des protéines spécifiques pour leur dégradation par le système circulatoire cellulaire. En l'absence de thalidomide et de ses proches, le cereblon ignore IKZF1 et IKZF3 ; en leur présence, il favorise la reconnaissance de ces facteurs de transcription et leur marquage en vue de leur transformation.

Un nouveau rôle pourceancienmédicament

Le génome humain est capable de coder pour environ 800 facteurs de transcription, tels que IKZF1 et IKZF3, capables de tolérer certaines mutations du motif C2H2 ZF ; l'identification de facteurs spécifiques pouvant faciliter le développement de médicaments peut aider les chercheurs à découvrir si d'autres facteurs de transcription similaires sont sensibles aux médicaments de type thalidomide. Si un médicament de type thalidomide était présent, les chercheurs pourraient déterminer les propriétés précises du C2H2 ZF observées par la protéine cereblon, qui ensuite ont examiné la capacité dethalidomide, le pomalidomide et le lénalidomide pour induire la dégradation de 6 572 variantes spécifiques du motif C2H2 ZF dans des modèles cellulaires. Enfin, les chercheurs ont identifié six protéines contenant C2H2 ZF qui deviendraient sensibles à ces médicaments, dont quatre n'étaient pas auparavant considérées comme des cibles pour la thalidomide et ses apparentés.

Les chercheurs ont ensuite effectué une caractérisation fonctionnelle et structurelle d'IKZF1 et d'IKZF3 pour mieux comprendre les mécanismes d'interaction entre les facteurs de transcription, le cereblon et leur thalidomide. En outre, ils ont également exécuté 4 661 modèles informatiques mutationnels pour voir si l’on pouvait prédire que d’autres facteurs de transcription s’associeraient au céréblon en présence du médicament. Les chercheurs ont indiqué que des médicaments de type thalidomide convenablement modifiés devraient inciter le cereblon à marquer des isoformes spécifiques du facteur de transcription C2H2 ZF pour le réutiliser.