Arrière-plan

Apixaban est un inhibiteur hautement sélectif et réversible du facteur Xa avec des valeurs Ki de 0,08 nM et 0,17 nM chez l'homme et le lapin, respectivement[1].

Le facteur X, également connu sous le nom éponyme de facteur Stuart-Prower, est une enzyme de la cascade de la coagulation. Le facteur X est activé, par hydrolyse, en facteur Xa par les deux facteurs IX. Le facteur Xa est la forme activée de la facteur thrombokinase de la coagulation. L’inhibition du facteur Xa pourrait offrir une méthode alternative d’anticoagulation. Les inhibiteurs directs de Xa sont des anticoagulants populaires [2].

In vitro : Apixabanhas a présenté un degré élevé de puissance, de sélectivité et d'efficacité sur le facteur Xa avec un Ki de 0,08 nM et 0,17 nM pour le facteur Xa humain et le facteur Xa de lapin, respectivement [1]. L'apixaban a prolongé les temps de coagulation du plasma humain normal avec des concentrations (EC2x) de 3,6, 0,37, 7,4 et 0,4 μM, qui sont nécessaires respectivement pour doubler le temps de prothrombine (PT), le temps de prothrombine modifié (mPT), le temps de céphaline activée ( APTT) et HepTest. En outre, l'Apixaban a montré la puissance la plus élevée dans le plasma humain et le lapin, mais une puissance moindre dans le plasma du rat et du chien dans les tests PT et APTT [3].

In vivo : Apixaban a présenté une excellente pharmacocinétique avec une très faible clairance (Cl : 0,02 L kg-1h-1) et un faible volume de distribution (Vdss : 0,2 L/kg) chez le chien. Par ailleurs, l'Apixaban a également montré une demi-vie modérée avec un T1/2 de 5,8 heures et une bonne biodisponibilité orale (F : 58 %) [1]. Dans les modèles de lapins de thrombose de shunt artério-veineux (AVST), de thrombose veineuse (VT) et de thrombose artérielle carotide à médiation électrique (ECAT), l'Apixaban a produit des effets antithrombotiques avec une CE50 de 270 nM, 110 nM et 70 nM de manière dose-dépendante[3 ]. L'apixaban a inhibé de manière significative l'activité du facteur Xa avec une CI50 de 0,22 μM chez le lapin ex vivo[4]. Chez le chimpanzé, Apixaban a également montré un faible volume de distribution (Vdss : 0,17 L kg-1), une faible clairance systémique (Cl : 0,018 L kg-1h-1) et une bonne biodisponibilité orale (F : 59 %) [5].

Références :
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S et al. Découverte du 1-(4-méthoxyphényl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopipéridin-1-yl)phényl)-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), un inhibiteur très puissant, sélectif, efficace et biodisponible par voie orale du facteur de coagulation sanguine Xa[J]. Journal de chimie médicinale, 2007, 50(22) : 5339-5356.
Sidhu P S. Inhibiteurs directs du facteur Xa comme anticoagulants [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B et al. Apixaban, un inhibiteur oral, direct et hautement sélectif du facteur Xa : études in vitro, antithrombotiques et antihémostatiques[J]. Journal de thrombose et d'hémostase, 2008, 6(5) : 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N et al. Métabolisme, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'apixaban, inhibiteur du facteur Xa, chez le lapin [J]. Journal de thrombose et de thrombolyse, 2010, 29(1) : 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D et al. Pharmacocinétique préclinique et pharmacodynamique de l'apixaban, un inhibiteur puissant et sélectif du facteur Xa [J]. Journal européen du métabolisme et de la pharmacocinétique des médicaments, 2011, 36(3) : 129-139.

Apixaban est un inhibiteur hautement sélectif et réversible du facteur Xa avec des valeurs Ki de 0,08 nM et 0,17 nM chez l'homme et le lapin, respectivement[1].

Le facteur X, également connu sous le nom éponyme de facteur Stuart-Prower, est une enzyme de la cascade de la coagulation. Le facteur X est activé, par hydrolyse, en facteur Xa par les deux facteurs IX. Le facteur Xa est la forme activée de la facteur thrombokinase de la coagulation. L’inhibition du facteur Xa pourrait offrir une méthode alternative d’anticoagulation. Les inhibiteurs directs de Xa sont des anticoagulants populaires [2].

In vitro : Apixabanhas a présenté un degré élevé de puissance, de sélectivité et d'efficacité sur le facteur Xa avec un Ki de 0,08 nM et 0,17 nM pour le facteur Xa humain et le facteur Xa de lapin, respectivement [1]. L'apixaban a prolongé les temps de coagulation du plasma humain normal avec des concentrations (EC2x) de 3,6, 0,37, 7,4 et 0,4 μM, qui sont nécessaires respectivement pour doubler le temps de prothrombine (PT), le temps de prothrombine modifié (mPT), le temps de céphaline activée ( APTT) et HepTest. En outre, l'Apixaban a montré la puissance la plus élevée dans le plasma humain et le lapin, mais une puissance moindre dans le plasma du rat et du chien dans les tests PT et APTT [3].

In vivo : Apixaban a présenté une excellente pharmacocinétique avec une très faible clairance (Cl : 0,02 L kg-1h-1) et un faible volume de distribution (Vdss : 0,2 L/kg) chez le chien. Par ailleurs, l'Apixaban a également montré une demi-vie modérée avec un T1/2 de 5,8 heures et une bonne biodisponibilité orale (F : 58 %) [1]. Dans les modèles de lapins de thrombose de shunt artério-veineux (AVST), de thrombose veineuse (VT) et de thrombose artérielle carotide à médiation électrique (ECAT), l'Apixaban a produit des effets antithrombotiques avec une CE50 de 270 nM, 110 nM et 70 nM de manière dose-dépendante[3 ]. L'apixaban a inhibé de manière significative l'activité du facteur Xa avec une CI50 de 0,22 μM chez le lapin ex vivo[4]. Chez le chimpanzé, Apixaban a également montré un faible volume de distribution (Vdss : 0,17 L kg-1), une faible clairance systémique (Cl : 0,018 L kg-1h-1) et une bonne biodisponibilité orale (F : 59 %) [5].

Références :
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S et al. Découverte du 1-(4-méthoxyphényl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopipéridin-1-yl)phényl)-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), un inhibiteur très puissant, sélectif, efficace et biodisponible par voie orale du facteur de coagulation sanguine Xa[J]. Journal de chimie médicinale, 2007, 50(22) : 5339-5356.
Sidhu P S. Inhibiteurs directs du facteur Xa comme anticoagulants [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B et al. Apixaban, un inhibiteur oral, direct et hautement sélectif du facteur Xa : études in vitro, antithrombotiques et antihémostatiques[J]. Journal de thrombose et d'hémostase, 2008, 6(5) : 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N et al. Métabolisme, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'apixaban, inhibiteur du facteur Xa, chez le lapin [J]. Journal de thrombose et de thrombolyse, 2010, 29(1) : 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D et al. Pharmacocinétique préclinique et pharmacodynamique de l'apixaban, un inhibiteur puissant et sélectif du facteur Xa [J]. Journal européen du métabolisme et de la pharmacocinétique des médicaments, 2011, 36(3) : 129-139.

Structure chimique