Contexte

Apixaban est un inhibiteur hautement sélectif et réversible du facteur Xa avec des valeurs de Ki de 0,08 nM et 0,17 nM chez l'homme et le lapin, respectivement [1].

Le facteur X, également connu sous le nom de facteur éponyme Stuart-Prower, est une enzyme de la cascade de la coagulation.Le facteur X est activé, par hydrolyse, en facteur Xa par les deux facteurs IX.Le facteur Xa est la forme activée du facteur de coagulation thrombokinase. L'inhibition du facteur Xa pourrait offrir une méthode alternative d'anticoagulation.Les inhibiteurs directs de Xa sont des anticoagulants populaires [2].

In vitro : Apixaban a présenté un degré élevé de puissance, de sélectivité et d'efficacité sur le facteur Xa avec un Ki de 0,08 nM et de 0,17 nM pour le facteur Xa humain et le facteur Xa de lapin, respectivement [1].L'apixaban a prolongé les temps de coagulation du plasma humain normal avec des concentrations (EC2x) de 3,6, 0,37, 7,4 et 0,4 μM, nécessaires respectivement pour doubler le temps de prothrombine (PT), le temps de prothrombine modifié (mPT), le temps de thromboplastine partielle activée ( APTT) et HepTest.En outre, Apixaban a montré la puissance la plus élevée dans le plasma humain et de lapin, mais une puissance moindre dans le plasma de rat et de chien dans les tests PT et APTT [3].

In vivo : Apixaban a présenté une excellente pharmacocinétique avec une très faible clairance (Cl : 0,02 L kg-1h-1) et un faible volume de distribution (Vdss : 0,2 L/kg) chez le chien.Par ailleurs, Apixaban a également montré une demi-vie modérée avec un T1/2 de 5,8 heures et une bonne biodisponibilité orale (F : 58 %) [1].Dans les modèles lapins thrombose artério-veineuse-shunt (AVST), thrombose veineuse (VT) et thrombose artérielle carotidienne à médiation électrique (ECAT), Apixaban a produit des effets antithrombotiques avec une CE50 de 270 nM, 110 nM et 70 nM de manière dose-dépendante[3 ].L'apixaban a significativement inhibé l'activité du facteur Xa avec une IC50 de 0,22 μM chez le lapin ex vivo[4].Chez le chimpanzé, Apixaban a également montré un faible volume de distribution (Vdss : 0,17 L kg-1), une faible clairance systémique (Cl : 0,018 L kg-1h-1) et une bonne biodisponibilité orale (F : 59 %) [5].

Les références:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Découverte du 1-(4-méthoxyphényl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopipéridin-1-yl)phényl)-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), un inhibiteur très puissant, sélectif, efficace et biodisponible par voie orale du facteur de coagulation sanguine Xa[J].Journal de chimie médicinale, 2007, 50(22) : 5339-5356.
Sidhu P S. Inhibiteurs directs du facteur Xa comme anticoagulants [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, inhibiteur oral, direct et hautement sélectif du facteur Xa : études in vitro, antithrombotiques et antihémostatiques[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Métabolisme, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'apixaban, inhibiteur du facteur Xa, chez le lapin[J].Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Pharmacocinétique et pharmacodynamique précliniques de l'apixaban, un inhibiteur puissant et sélectif du facteur Xa[J].Journal européen du métabolisme des médicaments et de la pharmacocinétique, 2011, 36(3): 129-139.

Apixaban est un inhibiteur hautement sélectif et réversible du facteur Xa avec des valeurs de Ki de 0,08 nM et 0,17 nM chez l'homme et le lapin, respectivement [1].

Le facteur X, également connu sous le nom de facteur éponyme Stuart-Prower, est une enzyme de la cascade de la coagulation.Le facteur X est activé, par hydrolyse, en facteur Xa par les deux facteurs IX.Le facteur Xa est la forme activée du facteur de coagulation thrombokinase. L'inhibition du facteur Xa pourrait offrir une méthode alternative d'anticoagulation.Les inhibiteurs directs de Xa sont des anticoagulants populaires [2].

In vitro : Apixaban a présenté un degré élevé de puissance, de sélectivité et d'efficacité sur le facteur Xa avec un Ki de 0,08 nM et de 0,17 nM pour le facteur Xa humain et le facteur Xa de lapin, respectivement [1].L'apixaban a prolongé les temps de coagulation du plasma humain normal avec des concentrations (EC2x) de 3,6, 0,37, 7,4 et 0,4 μM, nécessaires respectivement pour doubler le temps de prothrombine (PT), le temps de prothrombine modifié (mPT), le temps de thromboplastine partielle activée ( APTT) et HepTest.En outre, Apixaban a montré la puissance la plus élevée dans le plasma humain et de lapin, mais une puissance moindre dans le plasma de rat et de chien dans les tests PT et APTT [3].

In vivo : Apixaban a présenté une excellente pharmacocinétique avec une très faible clairance (Cl : 0,02 L kg-1h-1) et un faible volume de distribution (Vdss : 0,2 L/kg) chez le chien.Par ailleurs, Apixaban a également montré une demi-vie modérée avec un T1/2 de 5,8 heures et une bonne biodisponibilité orale (F : 58 %) [1].Dans les modèles lapins thrombose artério-veineuse-shunt (AVST), thrombose veineuse (VT) et thrombose artérielle carotidienne à médiation électrique (ECAT), Apixaban a produit des effets antithrombotiques avec une CE50 de 270 nM, 110 nM et 70 nM de manière dose-dépendante[3 ].L'apixaban a significativement inhibé l'activité du facteur Xa avec une IC50 de 0,22 μM chez le lapin ex vivo[4].Chez le chimpanzé, Apixaban a également montré un faible volume de distribution (Vdss : 0,17 L kg-1), une faible clairance systémique (Cl : 0,018 L kg-1h-1) et une bonne biodisponibilité orale (F : 59 %) [5].

Les références:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al.Découverte du 1-(4-méthoxyphényl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopipéridin-1-yl)phényl)-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1 H-pyrazolo [3, 4- c] pyridine-3-carboxamide (Apixaban, BMS-562247), un inhibiteur très puissant, sélectif, efficace et biodisponible par voie orale du facteur de coagulation sanguine Xa[J].Journal de chimie médicinale, 2007, 50(22) : 5339-5356.
Sidhu P S. Inhibiteurs directs du facteur Xa comme anticoagulants [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al.Apixaban, inhibiteur oral, direct et hautement sélectif du facteur Xa : études in vitro, antithrombotiques et antihémostatiques[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et al.Métabolisme, pharmacocinétique et pharmacodynamique de l'apixaban, inhibiteur du facteur Xa, chez le lapin[J].Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al.Pharmacocinétique et pharmacodynamique précliniques de l'apixaban, un inhibiteur puissant et sélectif du facteur Xa[J].Journal européen du métabolisme des médicaments et de la pharmacocinétique, 2011, 36(3): 129-139.

Structure chimique