Arrière-plan

L'ézétimibe est un inhibiteur puissant et nouveau de l'absorption du cholestérol [1].

Le cholestérol est une molécule lipidique nécessaire à la construction et au maintien de l’intégrité structurelle et de la fluidité des membranes. Il sert également de précurseur de la vitamine D, des acides biliaires et des hormones stéroïdes.

Dans les cellules différenciées Caco-2 incubées avec un caroténoïde (1 μM), l'ézétimibe (10 mg/L) a inhibé le transport des caroténoïdes avec une inhibition de 50 % pour le ɑ-carotène et le β-carotène. En outre, il a inhibé le transport de la β-cryptoxanthine, du lycopène et de la lutéine : zéaxanthine (1 : 1). Dans le même temps, l'ézétimibe a inhibé le transport du cholestérol de 31 %. L'ézétimibe a diminué l'expression des récepteurs de surface SR-BI, du transporteur de cassette de liaison ATP, de la sous-famille A (ABCA1), de la protéine Niemann-Pick de type C1 Like 1 (NPC1L1) et du récepteur de l'acide rétinoïde (RAR)γ, des protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols SREBP. -1 et SREBP-2, et le récepteur hépatique X (LXR)β [3].

Chez les souris knock-out pour l'apolipoprotéine E (apoE-/-), l'ézétimibe (3 mg/kg) a inhibé l'absorption du cholestérol de 90 %. L'ézétimibe réduit le cholestérol plasmatique, augmente les taux de HDL et inhibe la progression de l'athérosclérose [1]. Dans les essais humains de phase III, l'ézétimibe (10 mg) a réduit de manière significative les taux de cholestérol LDL, de cholestérol total et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL [2].

Références :
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L et coll. L'ézétimibe, un puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol, inhibe le développement de l'athérosclérose chez les souris knock-out ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12) : 2032-2038.
[2]. Clader JW. La découverte de l'ézétimibe : un point de vue extérieur au récepteur. J Med Chem, 2004, 47(1) : 1-9.
[3]. Pendant A, Dawson HD, Harrison EH. Le transport des caroténoïdes est diminué et l'expression des transporteurs lipidiques SR-BI, NPC1L1 et ABCA1 est régulée négativement dans les cellules Caco-2 traitées avec l'ézétimibe. J Nutr, 2005, 135(10) : 2305-2312.

Description

L'ézétimibe (SCH 58235) est un puissant inhibiteur de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe est un inhibiteur de type Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) et un puissant activateur de Nrf2.

In vitro

L'ézétimibe (Eze) agit comme un puissant activateur de Nrf2 sans provoquer de cytotoxicité. L'ézétimibe améliore la transactivation de Nrf2, comme l'a révélé un test rapporteur de luciférase. L'ézétimibe régule également positivement les gènes cibles Nrf2, notamment GSTA1, l'hème oxygénase-1 (HO-1) et Nqo-1 dans les cellules Hepa1c1c7 et MEF. L'ézétimibe régule positivement les gènes cibles Nrf2 dans les cellules Nrf2+/+ MEF, alors que cette induction est totalement bloquée dans les cellules Nrf2-/- MEF. Pris ensemble, l’ézétimibe agit comme un nouvel inducteur de Nrf2 de manière indépendante des ROS[1]. Les hépatocytes huh7 humains sont prétraités avec de l'ézétimibe (10μM, 1 h) et incubé avec de l'acide palmitique (PA, 0,5 mM, 24 h) pour induire une stéatose hépatique. Le traitement par l'ézétimibe atténue considérablement l'augmentation des taux de triglycérides (TG) en PA, ce qui concorde avec notre étude animale. Le traitement par PA a entraîné une diminution d'environ 20 % de l'expression de l'ARNm d'ATG5, ATG6 et ATG7, qui avait été augmentée par le traitement par l'ézétimibe. De plus, le traitement par l'ézétimibe a augmenté de manière significative la réduction de l'abondance de la protéine LC3 induite par l'AP[2].

MCE n’a pas confirmé de manière indépendante l’exactitude de ces méthodes. Ils sont uniquement à titre de référence.

L'administration d'ézétimibe (Eze) réduit le poids du foie des souris nourries avec un régime déficient en méthionine et en choline (MCD). Ceci est cohérent avec les effets bénéfiques de l’ézétimibe sur la stéatose hépatique. L'histologie hépatique montre de multiples gouttelettes de graisse macrovésiculaires prononcées chez les souris soumises au régime MCD, mais le traitement par l'ézétimibe diminue considérablement le nombre et la taille de ces gouttelettes. De plus, la fibrose hépatique chez les souris nourries avec le régime MCD est significativement atténuée par l'ézétimibe[1]. Les taux de lipides sanguins et hépatiques, y compris les TG, les acides gras libres (FFA) et le cholestérol total (TC), sont significativement diminués chez les rats OLETF traités par l'ézétimibe. De plus, les rats OLETF présentent des taux sériques de glucose, d'insuline, de HOMA-IR, de TG, de FFA et de TC plus élevés que les animaux LETF, qui sont considérablement réduits par l'ézétimibe. De plus, l'analyse histologique a indiqué que les rats témoins OLETF présentaient des gouttelettes lipidiques plus grosses dans les hépatocytes que les rats témoins LETO du même âge, qui sont atténuées par l'administration d'ézétimibe [2].

Stockage

Structure chimique