Description

Le niraparib (MK-4827) est un inhibiteur PARP1 et PARP2 très puissant et biodisponible par voie orale avec une CI50 de 3,8 et 2,1 nM, respectivement. Le niraparib entraîne une inhibition de la réparation des dommages à l'ADN, active l'apoptose et présente une activité antitumorale.

In vitro

Le niraparib (MK-4827) inhibe l'activité PARP avec EC50 = 4 nM et EC90 = 45 nM dans un test sur cellules entières. MK-4827 inhibe la prolifération des cellules cancéreuses avec les mutants BRCA-1 et BRCA-2 avec CC50 dans la plage 10-100 nM. MK-4827 présente une excellente inhibition de PARP 1 et 2 avec IC50 = 3,8 et 2,1 nM, respectivement, et dans un test sur cellules entières[1]. Pour valider que le Niraparib (MK-4827) inhibe la PARP dans ces lignées cellulaires, les cellules A549 et H1299 sont traitées avec 1μM MK-4827 à différents moments et mesure de l'activité enzymatique PARP à l'aide d'un test chimiluminescent. Les résultats montrent que le Niraparib (MK-4827) inhibe la PARP dans les 15 minutes suivant le traitement, atteignant environ 85 % d'inhibition dans les cellules A549 à 1 h et environ 55 % d'inhibition à 1 h pour les cellules H1299.

Le niraparib (MK-4827) est bien toléré et démontre son efficacité en monothérapie dans un modèle de xénogreffe de cancer déficient en BRCA-1. Le niraparib (MK-4827) est bien toléré in vivo et démontre son efficacité en monothérapie dans un modèle de xénogreffe de cancer déficient en BRCA-1. Le niraparib (MK-4827) se caractérise par une pharmacocinétique acceptable chez le rat avec une clairance plasmatique de 28 (mL/min)/kg, un volume de distribution très élevé (Vd_ss=6,9 L/kg), demi-vie terminale longue (t_1/2=3,4 h), et une excellente biodisponibilité, F=65 %^[1]. Le niraparib (MK-4827) améliore la réponse aux radiations de la tumeur Calu-6 mutante p53 dans les deux cas, la dose quotidienne unique de 50 mg/kg étant plus efficace que la dose de 25 mg/kg administrée deux fois par jour.^].

Stockage

Structure chimique