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LOXO-101 1223403-58-4

Brève description:

Nom de l'API	Indication	Innovateur	Date d'expiration du brevet (États-Unis)
LOXO-101 1223403-58-4	Médicament oncologique	Oncologie Loxo	21 octobre 2029

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LES DÉTAILS DU PRODUIT

Contexte

IC50: faible gamme nanomolaire pour l'inhibition de tous les membres de la famille TRK

LOXO-101 est un inhibiteur des récepteurs de la tropomyosine kinases (TRK).

La famille TRK de récepteurs de neurotrophine et leurs ligands de neurotrophine régulent la croissance, la différenciation et la survie des neurones.

In vitro: Dans une étude précédente, LOXO-101 a été évalué pour l'inhibition de l'enzyme kinase hors cible contre un panel de kinases non TRK à une concentration de 1000 nM et des concentrations d'ATP autour du Km. Les résultats ont montré que LOXO-101 avait une inhibition supérieure à 50% pour une seule kinase non-TRK, qui était TNK2 avec IC50 de 576 nM. De plus, il n'y avait ni inhibition significative de hERG ni observation prolongée de l'intervalle QT [1].

In vivo: Une étude animale a révélé que LOXO-101 était capable d'inhiber la croissance tumorale in vivo. Des souris nude athymiques injectées avec des cellules KM12 ont été traitées par voie orale avec LOXO-101 quotidiennement pendant 2 semaines, et une inhibition de la tumeur dose-dépendante a été observée, indiquant la capacité de LOXO-101 à inhiber la croissance tumorale in vivo [1].

Essai clinique: Une étude multicentrique de phase I d'escalade de dose chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (ClinicalTrials.gov n ° NCT02122913) a été menée en 2014 pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de LOXO-101. Les patients reçoivent une ou deux doses par jour pendant 28 jours de traitement continu dans des cohortes croissantes. Les données préliminaires de pharmacocinétique et de sécurité indiquent que les concentrations plasmatiques libres de LOXO-101 sont à des concentrations biologiquement pertinentes pour inhiber les oncogènes TRK. Dans cette étude, le premier et le seul patient a montré une fusion TRK et la régression tumorale clinique rapide observée avec le traitement par LOXO-101 [1].

Référence:
[1] Doebele RC et al. Une fusion oncogénique NTRK chez un patient atteint de sarcome des tissus mous avec réponse à l'inhibiteur de kinase lié à la tropomyosine LOXO-101. Cancer Discov.2015 octobre; 5 (10): 1049-57.

La description

Le larotrectinib (LOXO-101) est un inhibiteur sélectif oral compétitif pour l'ATP des récepteurs de la famille des kinases apparentées à la tropomyosine (TRK), avec de faibles concentrations nanomolaires inhibitrices de 50% contre les trois isoformes (TRKA, B et C).

Essai clinique

Numéro NCT	Parrainer	État	Date de début	Phase
NCT03025360	Bayer	Tumeurs hébergeant NTRK Fusion
NCT02637687	Bayer	Tumeurs solides hébergeant NTRK Fusion	16 décembre 2015	Phase 1 \| Phase 2
NCT02122913	Bayer	Tumeurs solides hébergeant NTRK Fusion	4 mai 2014	La phase 1
NCT03213704	Institut national du cancer (NCI)	Néoplasme solide malin avancé \| Épendymome récidivant \| Sarcome d'Ewing récurrent + Tumeur neuroectodermique primitive périphérique \| Gliome récidivant \| Hépatoblastome récidivant \| Histiocytose récurrente des cellules de Langerhans \| Tumeur maligne récurrente des cellules germinales \| Gliome malin récurrent \| Néoblastome solide récidivant \| Récidivant Lymphome non hodgkinien \| Ostéosarcome récidivant \| Tumeur rhabdoïde récidivante \| Rhabdomyosarcome récidivant \| Sarcome récurrent des tissus mous \| Épendymome réfractaire \| Sarcome d'Ewing réfractaire + Tumeur neuroectodermique primitive périphérique \| Gliome réfractaire \| Hépatoblastome réfractaire \| Cellule réfractaire Gliome malin \| Néoplasme solide malin réfractaire \| Neuroblastome réfractaire \| Lymphome non hodgkinien réfractaire \| Ostéosarcome réfractaire \| Néoplasme du système nerveux central primaire réfractaire \| Tumeur rhabdoïde réfractaire \| Rhabdomyosarcome réfractaire \| Tumeur de Wilms	24 juillet 2017	Phase 2
NCT02465060	Institut national du cancer (NCI)	Néoplasme solide malin avancé \| Carcinome de la vessie \| Carcinome du sein \| Carcinome du col de l'utérus \| Carcinome du côlon \| Carcinome colorectal \| Carcinome de l'endomètre \| Carcinome de l'œsophage \| Carcinome gastrique \| Gliome \| Carcinome de la tête et du cou \| Carcinome du rein \| Carcinome du foie et du canal biliaire intrahépatique \| Lung carcinome \| Néoplasme utérin malin \| Mélanome \| Carcinome ovarien \| Carcinome du pancréas \| Myélome à cellules plasmatiques \| Carcinome de la prostate \| Carcinome rectal \| Carcinome récidivant de la vessie \| Carcinome récidivant du sein \| Carcinome récidivant du col de l'utérus \| Carcinome du côlon récurrent \| Carcinome colorectal récurrent \| Carcinome récidivant de la vessie \| Gliome récidivant \| Carcinome récidivant de la tête et du cou \| Carcinome hépatique récurrent \| Carcinome pulmonaire récidivant \| Lymphome récidivant \| Néoplasme solide malin récurrent \| Mélanome récurrent \| Carcinome ovarien récurrent \| Carcinome récidivant du pancréas \| Myélome à cellules plasmatiques récidivant \| Carcinome récidivant de la prostate \| Carcinome récidivant du rectum \| Carcinome cutané récurrent \| Glande thyroïde récurrente Carcinome \| Cancer du corpus utérin récurrent \| Lymphome réfractaire \| Néoplasme solide malin réfractaire \| Myélome réfractaire à cellules plasmatiques \| Carcinome de la peau \| Carcinome de la glande thyroïde \| Cancer du corpus utérin	12 août 2015	Phase 2
NCT03834961	Groupe d'oncologie infantile \| Institut national du cancer (NCI)	Néoplasme du système nerveux central \| Fibrosarcome infantile \| Leucémie aiguë récurrente \| Leucémie aiguë réfractaire \| Néoplasme solide	18 septembre 2019	Phase 2
NCT04142437	Bayer	Tumeur solide localement avancée ou métastatique hébergeant une fusion de gènes NTRK	3 avril 2020
NCT03155620	Institut national du cancer (NCI)	Néoplasme solide malin avancé \| Lymphome non hodgkinien de stade III d'Ann Arbor \| Lymphome non hodgkinien de stade IV d'Ann Arbor \| Sarcome histiocytaire \| Xanthogranulome juvénile \| Histiocytose à cellules de Langerhans \| Gliome malin \| Rhabdomyosarcome récidivant \| Gliome récidivant de l'enfance \| Sarcome récidivant \| Gliome récidivant \| Hépatoblastome récidivant \| Histiocytose récurrente des cellules de Langerhans \| Tumeur maligne récurrente des cellules germinales \| Néoplasme solide malin récidivant \| Médulloblastome récidivant \| Neuroblastome récidivant \| Lymphome non hodgkinien récidivant \| Ostéosarcome récidivant \| Tumeur récidivante primitive neuroectodermoïde centrale \| \| Sarcome récurrent des tissus mous \| Sarcome d'Ewing réfractaire \| Gliome réfractaire \| Hépatoblastome réfractaire \| Histiocytose réfractaire des cellules de Langerhans \| Tumeur maligne réfractaire des cellules germinales \| Néoplasme solide malin réfractaire \| Médulloblastome réfractaire \| Neuroblastome réfractaire \| Lymphosarcome réfractaire non hodgkinien \| Lymphosarcome réfractaire \| ctory Tumeur neuroectodermique primitive périphérique \| Néoplasme du système nerveux central primaire réfractaire \| Tumeur rhabdoïde réfractaire \| Rhabdomyosarcome réfractaire \| Tumeur rhabdoïde \| Ostéosarcome de stade III AJCC v7 \| Sarcome des tissus mous de stade III AJCC v7 \| Ostéosarcome de stade IV AJCC v7 \| Sarcome des tissus mous de stade IV AJCC v7 \| Stade IV Ostéosarcome \| Ostéosarcome de stade IVA AJCC v7 \| Ostéosarcome de stade IVB AJCC v7 \| Tumeur de Wilms	24 juillet 2017	Phase 2